毛阿敏是上海楊浦人。1985年，發(fā)行個人首張專輯《滾熱的咖啡》而正式出道。1986年，參加第二屆全國青年歌手電視大獎賽并獲得專業(yè)組通俗唱法比賽第三名。1987年，在南斯拉夫國際音樂節(jié)上以一首《綠葉對根的情意》獲演唱表演三等獎，是首位在國際流行歌曲大賽中獲獎的中國流行歌手。1988年，參加央視春節(jié)聯(lián)歡晚會演唱《思念》。

2010年12月31日，在北京舉辦個人首場演唱會。2011年1月17日，在北京流行音樂典禮上獲頒華語歌壇杰出成就大獎。2014年9月6日，毛阿敏在江蘇南京舉辦“如果時光留不住”個人演唱會。2014年，客串電影《藍色骨頭》。2015年4月，參加《花兒與少年第二季》。2017年1月27日，參加中央電視臺春節(jié)聯(lián)歡晚會，搭檔張杰演唱歌曲《滿城煙花》 。2018年4月21日，出席第九屆中國電影導演協(xié)會2017年度表彰盛典并獻唱歌曲。2019年9月19日，為由呂小龍任總監(jiān)制、總改編兼導演的電影《楊靖宇》演唱主題曲《最后的時光》 。2020年1月，聯(lián)袂田震登陸湖南衛(wèi)視小年夜春晚并獻唱《惱人的風》、《冬天里的一把火》等膾炙人口的金曲。

1986年2月與中國文聯(lián)出版公司合作，發(fā)行個人專輯《迷路的女孩》；5月參加《讓世界充滿愛》百名歌星演唱會；與中國唱片公司上海分公司合作，發(fā)行專輯《三毛留下的歌》；6月被中央電視臺聘為特約演員；同年在第二屆全國青年歌手電視大獎賽專業(yè)組通俗唱法比賽中獲第三名；同年與廣西民族聲像藝術(shù)公司合作發(fā)行專輯《無言的結(jié)局》。