由于嘉靖皇帝一心求長不老術(shù)，國家興衰得失，他全不管。有個淳安知縣海瑞，剛被升任戶部主事，他見嘉靖帝如此行徑，就買好了自己的棺木，訣別妻兒，遣散家僮，寫了《直言天下第一事疏》，上疏死諫，嘉靖執(zhí)迷不悟，仍將海端逮捕入獄。

　　由于長期服用丹藥，嘉靖皇帝不光身體越來越差，而且脾氣越來越壞，許多大臣動輒被殺頭或廷杖，人人自危。大明嘉靖四十五年十二月，這位醮齋皇帝走完了他的人生道路，將皇位傳給了他的第三個兒子裕王朱載垕。

　　大明嘉靖四十五年(1566年)卒，謚欽天履道英毅圣神宣文廣武洪仁大孝肅皇帝。廟號世宗。葬北京昌平永陵。